Situado numa ilha remota na costa oeste da Irlanda, Os Espíritos de Inisherin acompanha os amigos de longa data Pádraic (Colin Farrell) e Colm (Brendan Gleeson) que se encontram num impasse quando Colm, inesperadamente, põe fim à amizade deles. Um estupefato Pádraic, amparado pela sua irmã Siobhán e pelo problemático jovem ilhéu Dominic, esforça-se para recuperar o relacionamento, recusando-se a aceitar um não como resposta. No entanto, os esforços repetidos de Pádraic apenas fortalecem a determinação de seu ex-amigo e, quando Colm entrega um ultimato desesperado, os eventos sucedem-se rapidamente com consequências inesperadas.